A história de Esaú e Jacó se inicia a partir da visita de Natividade, grávida de gêmeos, e sua irmã, Perpétua, a uma vidente do Morro do Castelo. A mãe desejava saber o futuro dos gêmeos, que se chamarão Pedro e Paulo. A previsão da mística é auspiciosa: "serão grandes". Porém essa previsão ainda não é suficiente, pois Natividade se preocupa com as desavenças entre os irmãos já em sua barriga. Chegando em casa, ela conta as previsões a Santos, seu marido, que fica feliz, mas resolve consultar um amigo espírita, Plácido. Este o tranquiliza, afirmando ser natural que os meninos, por virem a ser grandes no futuro, brigassem por seus espaço ainda no ventre. Adultos, Pedro e Paulo são fisicamente idênticos, porém de personalidades muito diversas. Paulo torna-se republicano e cursa a faculdade de Direito, Pedro é monarquista e cursa Medicina. Ambos apaixonam-se por Flora, filha de Batista, uma espécie de político espertalhão de fins do Império,e de Dona Cláudia. Com a nomeação de Batista para a presidência de uma província do Norte, a moça, indecisa entre os irmãos, se angustia com a ideia deixar o Rio. Com a Proclamação da República, ela acaba permanecendo na cidade. Todavia, ainda confusa,ela decide ir para a casa de Rita, irmã do Conselheiro Aires, para ter mais tranquilidade ao decidir-se por um dos irmãos. Antes, porém, a jovem adoece e morre. Os irmãos sofrem, mas dão curso às suas carreiras. Enquanto deputados de lados opostos, os dois se degladiam no parlamento. Com a morte da mãe, os ambos atendem seu último pedido, e se reconciliam. Porém apenas temporariamente, pois a paz dura pouco e logo elesvoltam a confrontar-se. Esaú e Jacó é penúltimo livro de Machado de Assis. Nesse romance, o autor retrata as transformações políticas e sociais do final do Império e início da República, explicitando uma crítica que em seus romances anteriores era feita de maneria mais velada e ambígua. Todavia, por sob essa crítica mais aberta, o autor deixa entrever razões mais profundas das divergências humanas, de que Esaú e Jacó são, no livro, modelos exemplares. Aqui, afé, no sentido de crença em uma força maior, em um ideal ou no progresso seria o combustível tanto das religiões, quanto dos partidos políticos, e das teorias científicas. Noutras palavras, no fundo de todos os conflitos humanos residiria a fé, individual ou coletiva.